肺癌是中国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤[1]。近年来，免疫联合化疗已成为晚期肺鳞癌患者的一线标准治疗方案。斯鲁利单抗作为复宏汉霖自主研发的创新PD-1单抗，凭借ASTRUM-004研究出色的研究数据于2022年10月获批晚期肺鳞癌一线治疗的适应症。与此同时，世界肺癌联盟自2001年起将每年11月作为“全球肺癌关注月”，以提高人民防癌、抗癌意识，普及肺癌的规范化诊疗知识。值此之际，本报发起“晚期肺鳞癌一线免疫治疗病例征集”项目，希望通过斯鲁利单抗肺鳞癌适应症获批上市一年来优秀病例的分享，为临床医生用药带来参考并提供交流的平台。 本期，我们探讨一例79岁驱动基因阴性的晚期肺鳞癌伴脑转移患者的诊疗历程和疾病缓解情况，观察并验证斯鲁利单抗在真实世界中的疗效与安全性。 一般情况：男性，79岁，ECOG 2分，消瘦、食欲差，患病后体重由65kg降至51kg。 主诉：咳嗽、咳痰1月余，胸闷、气紧10余天。 首诊日期：2023-03 既往史：吸烟40年，10支/天，已戒烟。否认饮酒史。 家族史：否认家族遗传病史。 辅助检查 2023-3-15颅脑-胸部-上腹部增强CT提示：左下肺占位；扫及左肺下叶及近左肺门区不规则肿块占位（12.5x9.1x11cm），左侧胸膜结节样增厚强化（4.6x1.7cm），考虑恶性肿瘤伴胸膜转移可能，伴左肺阻塞性肺炎及肺不张，左侧锁骨上区及纵隔内、肺门处淋巴结增大，部分待排转移。左侧胸腔少量积液。肝脏多发囊性结节，大部分考虑囊肿，部分小结节需随诊，必要时结合MRI检查。颅脑内确切占位。 颅脑MRI提示：左侧额叶强化小结节(0.5CM)，多系转移。 上腹部增强MRI：未见转移。 全身骨扫描：未见异常骨代谢。 免疫组化：CK5/6（+）、P63（+）、P40（+）、NUT（-）、CK7（-）、TTF-1（-）、Ki-67（+，约40%）、Brg-1（SMARCA4）（+）、ALK（D5F3）P（-）、ALK（D5F3）N（－）、P53/ target=_blank class=infotextkey>P53（－），符合鳞状细胞癌诊断。 PD-L1检测（22C3）：PD-L1 TPS 8%，CPS（联合阳性评分）10 肺癌10基因检测（PCR-ARMS）：未检测到驱动基因突变。 诊断 左肺鳞癌伴右肺门、纵隔及左侧锁骨上区淋巴结、左侧胸膜、脑转移（cT4N3M1b Ⅳa期 PD-L1 TPS 8%，驱动基因阴性） 一线治疗 第一阶段治疗方案：2023年03月28日、2023年04月22日分别行2周期TC（紫杉醇180mg+卡铂400mg）化疗方案联合斯鲁利单抗（300mg）免疫治疗。 第一阶段疗效评估： 2023-05-24胸部增强CT：与2023-03-15片比，胸部病灶较前明显缩小(4.7x6.3cm)，左侧胸膜病灶较前减轻（明显消退，不易测量），疗效评估为部分缓解（PR）。 2023-05-24颅脑增强MRI：左侧额叶转移灶较前稍缩小。 临床症状：咳嗽、咳痰、胸闷、气紧症状明显改善，ECOG 1分，食欲改善，生活质量明显改善，体重增加至55kg。 第二阶段治疗方案：继续使用2个周期TC方案联合斯鲁利单抗治疗。 第二阶段疗效评估： 2023-07-11胸部增强CT：与2023-05-24片比，左肺肿瘤病灶较前进一步缩小（病灶明显消退，不易测量）。疗效评估为部分缓解（PR） 临床症状：持续改善，体重增至64kg。 第三阶段治疗方案：2023.7—至今给予斯鲁利单抗维持治疗，截至目前已行6周期。 第三阶段疗效评估： 2023-9-11胸腹部增强CT：左肺下叶背段及近肺门区软组织增厚伴远端肺内炎症, 肿瘤较前不明显，其余病灶均较前无明显变化，维持PR。 临床症状：患者无明显症状，生活质量显著提高，体重增加至70kg 主病灶影像学变化 肺部转移病灶影像学变化 脑部病灶影像学变化 疗效评估： 左肺病灶PR（影像学结果显示难以测量大小），脑转移病灶部分缓解 不良反应： 治疗过程中无不可接受的治疗相关不良反应出现，患者生活质量高。 该患者为一位79岁老年男性，因“咳嗽咳痰1月余，胸闷、气紧10余天”入院。入院后完善各项辅助检查，胸部CT提示左下肺不规则肿块占位，且伴随左侧胸膜增厚、左侧锁骨上区及纵隔内、肺门处淋巴结增大，提示患者存在多处转移；颅脑MRI提示患者可能存在左侧额叶的远处转移。结合免疫组化及PD-L1检测、基因检测，最终诊断患者为左肺鳞癌伴右肺门、纵隔及左侧锁骨上区淋巴结、左侧胸膜、脑转移（cT4N3M1b Ⅳa期 PD-L1 TPS 8%，驱动基因阴性）。 目前，免疫联合化疗已成为晚期驱动基因阴性肺鳞癌患者一线治疗的首选方案之一，与单纯化疗相比，免疫联合化疗的客观缓解率（ORR）及无进展生存期（PFS）、总生存（OS）明显更优。ASTRUM-004研究是探索斯鲁利单抗联合化疗用于非小细胞肺癌（NSCLC）的里程碑式研究，不仅在全人群中取得了优秀的PFS和OS结果，在亚组分析中也提示脑转移患者可以获益[2]。本例患者接受斯鲁利单抗联合化疗治疗2周期后疗效评估为PR，4周期后肿瘤持续缩小。按照目前的治疗规范，后续按时给予斯鲁利单抗单药维持治疗。治疗过程中患者持续缓解，左肺肿瘤病灶已在影像学上难以测量，脑转移也得到有效控制。且用药过程中安全性良好，无明显不良反应。患者用药后临床症状得到显著改善，生活质量明显提高，目前患者仍在免疫单药维持治疗中，希望未来能够获得更长的PFS，以期获得更长的OS。 李鑫 主治医师 四川省肿瘤医院胸部肿瘤内科 主治医师 四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专业委员会秘书 四川省国际医学交流促进会免疫治疗专委会秘书 四川省女医师协会肿瘤学专业委员 四川省医学科技创新研究会肿瘤靶向治疗分会委员 成都市抗癌协会肺癌一体化专委会委员 从流行病学特征来看，肺鳞癌患者大多为男性，吸烟人群，驱动基因多为阴性，靶向治疗机会少。有研究报道，初诊时存在脑转移的肺鳞癌患者约占5%，这类患者虽然占比较少，但预后更差，在诊疗中需要引起我们的重视[3]。当前肺鳞癌的标准一线治疗是以免疫治疗为核心的方案。关于含PD-1单抗方案是否对脑转移患者有效，证据主要来自于临床试验的亚组分析和真实世界研究。2023年6月，一项国内多中心研究对比了有/无脑转移NSCLC患者的接受不同免疫治疗的PFS和OS结果，使用免疫单药治疗时，有脑转移患者的PFS和OS更差（PFS 2.5个月 vs 3.7个月，OS 8.3个月 vs 15.4个月）[4]。使用免疫联合化疗/抗血管治疗时，PFS仍然较无脑转移更差，OS结果则相似。（PFS 4.6个月 vs 7.0个月，OS 22.8个月 vs 21.0个月）[4]。这一结果提示免疫联合方案较单药更为适合脑转移患者的治疗。 ASTRUM-004研究是一项评估斯鲁利单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC一线治疗有效性和安全性的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床研究[2]。研究纳入无已知EGFR敏感性突变或ALK、ROS1基因重排的ⅢB/ⅢC或Ⅳ期鳞状NSCLC患者，其中2/3患者来自中国，所有患者不限PD-L1表达水平。研究首先给予患者斯鲁利单抗（或安慰剂）联合卡铂和白蛋白紫杉醇治疗4～6个周期，继而给予斯鲁利单抗单药维持治疗至疾病进展或不可耐受的毒性（不超过24个月）。2023年世界肺癌大会（2023 WCLC）上周彩存教授口头报告的最新研究结果显示，斯鲁利单抗联合化疗组的全人群中位PFS为8.3个月，OS达22.7个月均取得显著获益。在亚组方面，亚裔人群组的PFS长达9.9个月，创同类产品Ⅲ期研究的最长纪录，获益更为显著。研究共纳入38例脑转移的患者，亚组分析结果显示，斯鲁利单抗组+化疗能够为脑转移患者带来显著获益(PFS 6.9个月 vs 4.9个月，HR=0.37)[5]。此外，研究亚裔人群组的最终OS结果已投稿国际学术大会，数据值得期待。 本病例患者是一位驱动基因阴性的肺鳞癌患者，伴有局部多处淋巴结转移和远处脑转移。患者既往有吸烟史，年龄较高，可能对于治疗耐受性较差。但另一方面研究表明，免疫与化疗可协同增效[6-8]，并且考虑到脑转移患者预后较差，因此我们在综合评估的患者基本情况后，考虑到ASTRUM-004研究的良好数据和安全性，决定一线采用标准的斯鲁利单抗联合TC方案治疗。该病例中，患者在一线接受斯鲁利单抗联合TC方案化疗治疗后，2周期后治疗效果即达PR，4周期后持续PR，临床症状明显改善。之后继续给予患者斯鲁利单抗单药维持治疗，以目前随访结果来看，患者病情正在得到持续缓解，影像学手段对原发病灶已难以测量，患者生活质量明显提高，整体用药安全性也十分良好。 该患者的治疗结果，是从真实世界病例角度对ASTRUM-004研究总体数据和脑转移亚组结果的再次验证。随着该患者治疗的持续，在耐受性良好的情况下，我们期望能够尽可能长地坚持单药维持治疗，为患者带来更长的PFS和OS。 魏阳 教授 电子科技大学附属肿瘤医院·四川省肿瘤医院 胸部肿瘤内科 主任医师 四川省抗癌协会肿瘤疼痛学专委会主任委员 四川省肿瘤学会（SCS）肺癌专业委员会常委 中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会委员 四川省国际医学交流促进会肿瘤学MDT专委会常委 四川省国际医学交流促进会生物免疫治疗专委会委员 四川省抗癌协会肿瘤防治科普专委会委员 四川省老年医学会肿瘤康复专业委员会委员 四川省女医师协会肿瘤学专业委员会委员 成都市抗癌协会肺癌一体化专委会副主任委员 成都卫生经济学会药物经济学专业委员会委员 四川省肿瘤医院III期肺癌MDT团队专家组成员 四川省肿瘤医院癌痛及姑息MDT秘书 四川省肿瘤医院胸部肿瘤MDT专家组成员 参考文献 1. Alesha A Thai, et al. Lancet . 2021 Aug 7;398(10299):535-554. 2. 斯鲁利单抗说明书. 3. Lee Hyun, et al. J Thorac Oncol, 2016, 11: 426-31. 4. Wang Haowei, et al. Exp Hematol Oncol, 2023, 12: 56. 5. WCLC 2023 - OA09晚期NSCLC的免疫治疗 (abstractsonline.com) 6. Kroemer G, et al. Annu Rev Immunol. 2013;31:51-72. 7. Galluzzi L，et al. Cancer Immunol Res . 2016 Nov;4(11):895-902. 8. Zhang P,et al.Cancer Sci (2016) 107(11)1563–71
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